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工藝放大：搭建真正的封閉系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)CGT產(chǎn)品規(guī)�；a(chǎn)
原創(chuàng) CPC 都福旗下CPC 7月14日
毫無疑問，生物制藥的下一個(gè)熱點(diǎn)來自再生醫(yī)學(xué)。從ARM 2020的一份統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，去年全球有超過1,085家從事再生醫(yī)學(xué)的公司，其中美國以543家位居全球首位。中國也以近300家位列第二，超過了歐洲。
放眼全球的細(xì)胞與基因治療（CGT）領(lǐng)域，每年大概有1,000個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)在進(jìn)行，同時(shí)FDA每年會(huì)收到超過200個(gè)IND申請(qǐng)。根據(jù)Accenture對(duì)CGT市場(chǎng)的預(yù)測(cè)，到2030年，獲批上市的CGT產(chǎn)品數(shù)量將會(huì)達(dá)到60個(gè)，比2025年的預(yù)測(cè)翻了3倍。
這就帶來一個(gè)問題：我們?nèi)绾文苡行抑鲃?dòng)地在短時(shí)間內(nèi)將療法安全快速地帶給患者？
對(duì)于中小型CGT公司來說，高速增長(zhǎng)的挑戰(zhàn)在于目前的規(guī)模無法滿足生產(chǎn)。數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)可能會(huì)有超過65%的公司會(huì)考慮轉(zhuǎn)向第三方技術(shù)服務(wù)公司外包。需求的疊加將把壓力轉(zhuǎn)移到那些原本小規(guī)模的CDMO/CRO公司。
這些因素都可能會(huì)直接導(dǎo)致產(chǎn)品無法如期投入市場(chǎng)。有些產(chǎn)品的研發(fā)計(jì)劃可能會(huì)被推遲，終導(dǎo)致病患無法得到醫(yī)治。在這次的新冠疫情中，從業(yè)者就對(duì)這個(gè)矛盾深有體會(huì)。
我認(rèn)為，解決規(guī)模問題的方法在于工藝的優(yōu)化和放大。
提升工藝放大的效率
我們可以通過一個(gè)常見的例子來理解工藝放大：在一開始，研究人員使用單通道移液槍，然后增加成8通道移液槍，后擴(kuò)大到12通道的電子移液槍。
這個(gè)過程是開放的，而且以人員操作為主，需要通過環(huán)境控制來確保無菌條件。當(dāng)進(jìn)入小試階段，我們開始用可以放大的封閉系統(tǒng)來代替96孔板，比如小型的細(xì)胞工廠或反應(yīng)器。在細(xì)胞培養(yǎng)的過程中，還需要額外控制pH和溶氧等關(guān)鍵因素。
這就是工藝放大的過程——從實(shí)驗(yàn)室級(jí)別到反應(yīng)器，然后再一步步增加反應(yīng)器的體積。
例子中開放系統(tǒng)的劣勢(shì)在于，每一個(gè)步驟都需要依賴操作人員的經(jīng)驗(yàn)，整個(gè)過程的不可控性較高，對(duì)操作人員的要求也更高，每次的結(jié)果都有可能受到人為影響。
這些挑戰(zhàn)大大阻礙了工藝放大的效率。特別是在中試和生產(chǎn)階段，開放系統(tǒng)的劣勢(shì)就更加明顯。
當(dāng)然，無菌操作也是一個(gè)問題。小規(guī)模的系統(tǒng)可以通過層流罩或超凈臺(tái)來實(shí)現(xiàn)局部無菌環(huán)境。但隨著一次性技術(shù)的發(fā)展，一些制藥公司逐步開始將關(guān)鍵步驟用封閉系統(tǒng)代替，從開放系統(tǒng)轉(zhuǎn)變?yōu)榘敕忾]系統(tǒng)。
開放系統(tǒng)
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半封閉系統(tǒng) |
儲(chǔ)液 |
瓶子、罐子 |
一次性儲(chǔ)液袋 |
集成 |
自己組裝 |
集成商提供預(yù)滅菌的一次性耗材 |
管路連接 |
熱塑管與焊管機(jī) |
接頭（魯爾接頭、快接、無菌連接器） |
開放系統(tǒng) |
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| 半封閉系統(tǒng) |
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半封閉系統(tǒng)雖然在一定程度上優(yōu)化了工藝流程，但有些需要無菌操作的部分仍然依賴層流罩之類的設(shè)備來控制環(huán)境。半封閉系統(tǒng)也無法通過自動(dòng)化控制系統(tǒng)對(duì)整個(gè)工藝參數(shù)進(jìn)行記錄和控制。
我們總結(jié)了CGT企業(yè)在工藝放大的過程中可能會(huì)遇到的幾個(gè)挑戰(zhàn)：
1,缺少相對(duì)一致的工藝流程，放大線性系數(shù)差，更多的是依賴人工操作。這也對(duì)日后整個(gè)生產(chǎn)上自控系統(tǒng)帶來了阻礙。
2,企業(yè)對(duì)于時(shí)間節(jié)點(diǎn)的把握缺乏經(jīng)驗(yàn)，但是又承受著成本以及產(chǎn)品上市的壓力。由于CGT是一個(gè)新興的領(lǐng)域，很多時(shí)候企業(yè)在摸著石頭過河，對(duì)于工藝的推進(jìn)也會(huì)比較保守，前期不太愿意花太多的投資在工藝優(yōu)化和升級(jí)上。
3,缺少熟練的操作人員。不僅是CGT，整個(gè)生物制藥行業(yè)因?yàn)槭袌?chǎng)增長(zhǎng)太快，都缺少專業(yè)人員。在職人員必須超負(fù)荷工作，長(zhǎng)期以往會(huì)影響工作效率。這個(gè)人才缺口還將隨著下一個(gè)熱點(diǎn)的來臨持續(xù)加大。
4,當(dāng)自身產(chǎn)能不足時(shí)，我們會(huì)想到找CDMO/CRO合作，但是這本身也是一個(gè)挑戰(zhàn)。找誰合作更合適？CDMO目前自身的產(chǎn)能也在接近飽和，如果擴(kuò)產(chǎn)則需要新建廠房，這將花費(fèi)更多的時(shí)間和投資成本。
封閉系統(tǒng)：工藝放大的佳方案
上述的這些挑戰(zhàn)可以通過封閉系統(tǒng)來應(yīng)對(duì)。
第一，基于一次性技術(shù)（SUT）的封閉系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)獨(dú)立的、類似潔凈室的保障。 眾所周知，改造一個(gè)潔凈室的成本非常高昂，尤其是A級(jí)潔凈室。這也是為什么很多企業(yè)會(huì)考慮通過層流罩來實(shí)現(xiàn)局部無菌環(huán)境。但是如果使用封閉系統(tǒng)，多余的花費(fèi)就不存在了�；赟UT的封閉系統(tǒng)對(duì)操作環(huán)境沒有任何要求，哪怕在GMP C級(jí)環(huán)境下也可以實(shí)現(xiàn)無菌操作。由于是一次性使用，系統(tǒng)無需清洗驗(yàn)證，沒有交叉污染，降低風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)工藝中的操作人員的安全也能被更好地保護(hù)，使工作場(chǎng)地更符合EHS要求。
實(shí)現(xiàn)真正的封閉系統(tǒng)
我認(rèn)為，當(dāng)所有的耗材均為預(yù)組裝，才能實(shí)現(xiàn)真正的封閉系統(tǒng)。
以兩種常見的工序連接方式作為比較：
熱塑管+焊管機(jī)：
- 需要自行操作焊接過程。
- 焊接時(shí)候需要用刀片切割，高溫會(huì)導(dǎo)致軟管斷裂，可能會(huì)發(fā)生溶出物和顆粒物污染。
- 熱塑管僅限于管徑一致的同管材，甚至限于同品牌同型號(hào)之間才能夠熱焊連接。
- 需要額外的焊管機(jī)設(shè)備。
無菌連接器：
- 連接步驟簡(jiǎn)化至少3步就能完成，過程僅需幾秒，操作風(fēng)險(xiǎn)極低。
- 可以在在非無菌環(huán)境下實(shí)現(xiàn)無菌對(duì)接。
- 連接部位是無菌接頭而非管路，因此對(duì)管材管徑均沒有要求，可以在任意的管材間連接與變徑。
- 在常溫環(huán)境下操作，不影響管路本身。
- 不需要額外的設(shè)備加固。
由此可見，無菌連接器作為一種SUT，可以在系統(tǒng)關(guān)鍵的連接處大幅減少操作風(fēng)險(xiǎn)、簡(jiǎn)化操作流程，避免系統(tǒng)暴露并受到污染侵害，真正做到全“封閉”。
上游細(xì)胞培養(yǎng)
下游純化過濾
無菌連接的其它主要優(yōu)勢(shì)包括：
- 連接器經(jīng)過完整驗(yàn)證，內(nèi)容包括可提取物驗(yàn)證、無菌驗(yàn)證、低溫凍存驗(yàn)證、壓力測(cè)試、爆破測(cè)試、蠕變測(cè)試、負(fù)載測(cè)試等，有助于降低生物企業(yè)的驗(yàn)證成本。
- 從有性別到無性別的不分公母無菌連接器，可以說是一個(gè)里程碑式的變革。對(duì)采購來說，物料管理成本降低一半；對(duì)操作人員來說，無性別在使用時(shí)出錯(cuò)率也更低。
CGT工藝中需要使用到SUT的情景有很多。比如自體工序和病毒載體的生產(chǎn)，每一步連接都需要合適的技術(shù)以確保其安全和高效。又比如在病毒載體生產(chǎn)過程中，從載體放大和種子培育到生物反應(yīng)器中的載體擴(kuò)增，再到澄清和純化，后進(jìn)行過濾和灌裝，將其倒入成品容器中，每一步操作都需要連接技術(shù)的支持。
即使在一種部件類型中（如儲(chǔ)液袋、接頭或細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)）中，SUT 的數(shù)量都是驚人的。因此，新用戶會(huì)經(jīng)歷一個(gè)陡峭的學(xué)習(xí)曲線。我們鼓勵(lì)CGT企業(yè)向?qū)I(yè)的流體處理專家詳細(xì)了解適合您應(yīng)用的 SUT知識(shí)。
參考資料
[1] ARM 2020 State of the Industry Report
[2] Srivastava S. How Cell And Gene Therapy Is Transforming Healthcare, Cell & Gene, Feb. 2020
關(guān)于CPC – 生物工藝
CPC成立于1978年，是生物制藥、細(xì)胞和基因治療市場(chǎng)的一次性連接器技術(shù)的領(lǐng)先設(shè)計(jì)和制造商。CPC專注于研發(fā)針對(duì)生物和再生醫(yī)學(xué)市場(chǎng)的接頭產(chǎn)品，在生物制藥領(lǐng)域有超過20年的經(jīng)驗(yàn)。考慮到行業(yè)的飛速發(fā)展和客戶不斷增長(zhǎng)的需求，CPC今年繼續(xù)擴(kuò)容倉庫，增加安全庫存。
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